Димитрије М. Николић, Кристина Јовановић, Милош Бркушанин, Jелена Карановић, Немања Гараи, Душанка Савић Павићевић
Актуелности у терапији спиналне мишићне атрофије
Увод
Спинална мишићна атрофија (СМА) је аутозомно рецесивно неуромишићно обољење. Открили су је Guido Werdnig & Johann Hoffmann 1890. године. Услед дегенерације моторних неурона предњих рогова кичмене мождине и неурона кранијалних нерава долази до мишићне слабости, арефлексије, атрофије и фасцикулација. Болест је прогресивног тока, а прогресија резултира губитком основних животних функција, као што су ходање, гутање и дисање. Временом се могу јавити и тешке компликације на кичменом стубу, куковима и зглобовима, као и респираторне компликације, које су главни узрок морталитета и морбидитета.
СМА представља болест која је позната деценијама, која се карактерише типичном клиничком сликом хипотоније и арефлексије. Ради се о аутозомно рецесивном неуромишићном обољењу код кога услед дегенерације моторних неурона предњих рогова кичмене мождине и неурона кранијалних нерава долази до мишићне слабости, арефлексије, атрофије и фасцикулација. Болест је прогресивног тока, а прогресија резултира губитком основних животних функција, као што су гутање, дисање, покрети екстремитета, седења, ходања. Временом се могу јавити и тешке компликације на кичменом стубу, куковима и зглобовима, као и респираторне компликације, које су главни узрок морталитета и морбидитета.
Обољење је узроковано хомозиготном делецијом SMN 1 гена. Типично људи поседују две копије SMN 1 и једну или две копије SMN 2 гена у свакој ћелији. Међутим, број копија SMN 2 гена значајно варира од особе до особе, па неки људи могу имати и до осам копија. И један и други ген стварају SMN протеин, али SMN 1 у значајно већој мери. Тако недостатак овог протеина, услед дефекта SMN 1 гена, може благо компензовати SMN 2 ген.
Постоје четири основна типа СМА: тип 1, 2, 3 и 4. Клиничка класификација базира се на узрасту пацијента у тренутку када се болест испољила, броја SMN 2 копија и највишем постигнутом степену развоја моторне функције. У случају првог типа, постоје до две копије SMN 2 гена, а симптоми се испољавају до шестог месеца живота. Пацијенти никада не стичу способност седења, а преживљавање је изузетно ретко после друге године. Смрт најчешће наступа као последица респираторне инсуфицијенције. Код оболелих од другог типа болести, пацијенти имају до три копије SMN 2 гена, а симптоми се јављају од шестог до осамнаестог месеца живота, прогресија болести је спорија. Пацијенти стичу способност седења, али никада не проходавају. Тип три се углавном дијагностикује после осамнаест месеци живота, а пре треће године, а ови пацијенти имају 3-4 копије SMN 2 гена, стичу способност ходања која се касније губи. Тип четири је веома редак, испољава се у одраслом добу, у виду благих моторних потешкоћа, па често пролази и непрепознат. Ови пацијенти имају више од четири копије SMN 2 гена, а животни век је нормалан.
Клинички симптоми и знаци при прегледу оболелог, усмеравају на дијагнозу, мада се она дефинитивно утврђује генетским тестирањем. Имајући у виду нове терапијске могућности, данас се све више користи функционална класификација која дели пацијенте на оне који могу да седе – „седаче“, на оне који могу да ходају – „ходаче“ и оне без неуролошких испада (или са минималним неуролошким абнормалностима).
До пре неколико година терапија је била симптоматска и у основи палијативна. Захваљујући познавању гена који доводе до развоја симптома болести, као и процеса у организму који настају услед њиховог дефекта, данас је пронађен начин да се оболелима помогне. Данас постоји неколико терапијских могућности које имају за циљ „исправљање“ генског дефекта и уколико се примене на време - пре појаве упадљивих неуролошких симптома, респираторних и гастроинтестиналних компликација, дају велику наду да могу да доведу до промене природног тока болести. Циљ терапије јесте зауставити прогресију болести и побољшати моторне функције, а самим тим побољшати квалитет живота и продужити животни век пацијената.
Нова терапијска ера у лечењу СМА
Захваљујући познавању гена који доводе до спиналне мишићне атрофије, као и процеса у организму који настају услед њиховог дефекта, данас је пронађен начин да се оболелима помогне. Циљ терапије јесте зауставити прогресију болести и побољшати функције тела, а самим тим побољшати квалитет живота и продужити животни век пацијента. Данас су одобрена три лека за лечење овог обољења: Nusinersen (Spinraza), Zolgensma (Onasemnogene abeparvovec-xioi) и Risidiplam (Evrysdi). Spinraza је први одобрени лек, од децембра 2016. године, док је Zolgensma одобрење добила 2019. године. У августу 2020. године FDA (U.S. Food and Drug Administration) одобрила је и Risidiplam.
Spinraza (Nusinersen)
Spinraza је први одобрени лек од стране FDA за спиналну мишићну атрофију. Док се у Сједињеним Америчким Државама користи од децембра 2016. године, у Европи терапија за спиналну мишићну атрофију постоји од јуна 2017. године. У нашој земљи нашао се на листи РФЗО (Републички фонд за здравствено осигурање) у јулу 2018. године. Spinraza је показала изузетну ефикасност у заустављању даље прогресије болести и губитка основних животних функција, а код великог броја оболелих дошло је и до општег побољшања буђењем нових моторних функција. Деца која су започела терапију у првим месецима живота, са најтежом клиничком сликом, и даље успевају самостално да се хране и дишу, што је без терапије немогуће. Лек представља антисенс олигонуклеотид SMN 2 гена, који појачава производњу SMN протеина и успорава на овај начин прогресију болести, што је детаљно објашњено у поглављу о етиопатогенези спиналне мишићне атрофије. Индикован је за лечење 5q спиналне мишићне атрофије од доба новорођенчета, до седамнаесте године. Примењује се интратекално, у четири ударне дозе 0, 14, 28 и 63 дана. Неопходно је лечење на овај начин започети што пре након постављања дијагнозе, а након тога се једном у свака четири месеца примењује доза одржавања. Лек има кумулативан ефекат, односно временом се ефикасност све више примећује али је, наравно, неопходна и примена стандарда неге.
Risidiplam (Evrysdi)
У марту 2021. године Европска комисија је одобрила лек Risidiplam, као прву оралну терапију за спиналну мишићну атрофију која се може примењивати у кућним условима. Пре тога, лек је одобрила у августу 2020. године FDA у САД. До сада најмање инвазиван вид терапије, доказано је ефикасан код пацијената свих узраста, а индикован је код старијих од два месеца, са клиничком дијагнозом типова 1, 2 и 3 и постојањем једне до четири копије SMN 2 гена. Као и у случају претходних лекова, основни циљ Risidiplamа јесте повећање количине недостајућег SMN протеина. Он делује циљано на SMN 2 ген који нормално служи само као помоћни, па не прави довољну количину и довољно функционалан протеин, да би у потпуности заменио функцију SMN 1 гена. Терапија омогућава да SMN 2 ген производи комплетнији протеин.
Zolgensma (Onasemnogene abeparvovec).
У Америци је FDA у мају 2019. године одобрила прву генску терапију за спиналну мишићну атрофију. У мају 2020. године лек је одобрен за употребу и у Европи. Као и Spinraza, лек се користи у лечењу спиналне мишићне атрофије, повезане са мутацијом на 5. хромозому SMN 1 гена. Међутим, овај лек се користи код педијатријских пацијената, млађих од две године. У Европи, лек је индикован код болесника са наследним мутацијама SMN 1 гена којима је дијагностикован тип 1 или имају највише три копије SMN 2 гена. Примењује се у облику појединачне интравенске инфузије током 60 минута, по килограму телесне масе, у болничким условима, под надзором лекара. Пре администрације лека неопходно је проценити стање јетре, као и применити кортикостероидну терапију, како би се смањио ризик од нуспојава. Ради се о аденовирусном вектору, дизајнираном да допреми функционалну копију недостајућег SMN 1 гена мотонеуронима пацијената са спиналном мишићном атрофијом. И Zolgensma на овај начин доводи до повећане синтезе протеина у оним мотонеуронима који су још функционални па на тај начин спречава даље одумирање мотонеурона. Потенцијал генске терапије јесте брзи почетак дејства у року од неколико дана и обнављање потребног нивоа протеина, што је посебно значајно у случају новорођенчади са типом 1 спиналне мишићне атрофије. У Универзитетској дечјој клиници се спроводи терапијска припрема за терапију и даље праћење развоја код 6 (шест) пацијената који су у последње две године (2020-2021) у иностранству лечени овим видом терапије. Развијен је мултидисциплинарни тим стручњака различитих субспецијалности (педијатар/неуролог, педијатар/пулмолог, педијатар/гастроентеролог, дечји физијатар, дечји ортопед, психолог) који прате све аспекте даљег развоја ових пацијената.
Закључак
Захваљујући изузетним сазнањима о етиологији и патогенези спиналне мишићне атрофије, данас је отворен пут за правовремену дијагностику и лечење ове болести. У претходне четири године, одобрена су прва три облика фармаколошке терапије, што је значајан помак за обољење, које је први пут уочено још у 19. веку. Међутим, ниједан вид тренутно доступне терапије, не може у потпуности излечити већ постојеће клиничке манифестације болести. Spinraza, Zolgensma и Risidiplam делују повећањем нивоа SMN протеина на различите начине, чиме долази до побољшања преосталих моторних функција и одлагања или заустављања напредовања болести. Самим тим, циљ је терапију започети пто пре. Односно, најбоља терапија била би она која је обезбеђена пре појаве првих симптома. Како би болест била детектована у овом стадијуму, неопходно је фокусирати се на увођење неонаталног скрининга. Данас постоји Европска алијанса за неонатални скрининг на СМА, чији је основни задатак да до 2025. године у неонаталне скрининг програме у Европи укључи и тест на спиналну мишићну атрофију. У нашој земљи је од априла 2022. отпочето са имплементацијом пилот-пројекта неонаталног скрининга за СМА, са жељом да се уведе као рутинска скрининг метода на територији целе Србије. На овај начин, терапија би деци била доступна пре одумирања мотонеурона и испољавања клиничке слике, чиме би им се пружила шанса за нормалан живот без инвалидитета.
Иако је у претходним годинама направљен значајан помак на пољу дијагностике и терапије спиналне мишићне атрофије, она и даље представља водећег „генетског убицу“ новорођенчади у свету. Свакако, посматрајући досадашње успехе и открића, постоји нада да ће спинална мишићна атрофија у будућности бити излечива болест, а свакако болест са бољом прогнозом, вишим квалитетом живота и дужим животним веком.
У Београду, 7.12.2022.
Услуге проф. др Николића су већ дужи низ година доступне и у Бијељини, у ЗУ Специјалистички центар „Кућа здравља“ Бијељина, гдје проф. др Николић ординира као консултант из области педијатријске неурологије.
Pogledajte galeriju
.png)
.jpg)
